1. NK細胞による老化細胞の認識メカニズム

NK細胞は、標的となる細胞の表面状態を2つの主要なシグナルで判断します。

NKG2Dリガンドの発現（活性化シグナル）： 老化細胞は、ストレス応答としてNKG2Dリガンド（MICA/Bなど）を細胞表面に多く発現します。NK細胞表面にある受容体「NKG2D」がこのリガンドを検知すると、NK細胞は活性化し、老化細胞を攻撃します。
MHC-Iの減少（抑制性シグナルの解除）： 正常な細胞はMHC-I分子を発現しており、これがNK細胞の抑制性受容体と結合することで攻撃を回避しています。しかし、老化細胞やがん細胞は細胞老化に伴うタンパク質分解の低下や、細胞内の恒常性維持機構（オートファジーなど）の破綻により、MHC-Iの産生や細胞膜への輸送が低下し、その発現が低下・消失していることが多く、NK細胞の「自己認識」から外れて攻撃対象となります。 一方で、MHC-Iが減少すると、T細胞は老化細胞を「異常」として認識しにくくなり、キラーT細胞による攻撃を回避しやすくなります。これにより、老化細胞は生体内に蓄積しやすくなります。

2. NK細胞による除去（老化除去）

NK細胞のNKG2Dは老化細胞のNKG2Dリガンドを認識し、MHC-Iの低下（”Missing self”）が重なると、NK細胞は強力に活性化して、パーフォリンやグランザイムを放出し、老化細胞をアポトーシス（細胞死）へ誘導します。

3. MHC-I減少とMICA/B増加という相反現象

老化細胞では、免疫から逃れるための「MHC-I減少（T細胞回避）」と、免疫に攻撃される「MICA/B増加（NK細胞攻撃）」という、矛盾する（あるいは対抗する）動態が同時に起きていることが考えられます。
最終的には老化初期や特定の組織環境では、MICA/Bを介したNK細胞による排除が機能します。しかし、慢性的な老化細胞の蓄積においては、MHC-I減少（およびその他の免疫抑制シグナル）が上回り、NK細胞の能力低下とも相まって、老化細胞が慢性的に蓄積すると考えられています。老化細胞では、MHC-Iが低下してキラーT細胞の監視を潜り抜ける一方で、MICA/Bが増加してNK細胞の攻撃を誘発しやすくなっています。この攻防の中で、結果として免疫系による除去が追いつかなくなり、老化細胞が組織に蓄積していきます。

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最近、ステージIV期の胆膵系悪性腫瘍の患者さんに当該幹細胞培養上清液を投与する機会がありました。

2023年4月より2024 年3月中旬まで化学療法施行。全身状態の低下で化学療法中止。上清液を3月下旬より開始5月始めまで10mgを計3回投与。5月8日まで腫瘍マーカーの上昇が抑えられていたが、5月8日以降、胆管炎の併発もあり、再上昇した。

2023年4月より2024 年3月下旬まで化学療法施行。その後、全身状態悪化に伴い、白血球数は減少傾向であったが、上清液を3月下旬より開始してから単球数＊の上昇傾向が見られ（→）、免疫能が回復してきた可能性が示唆された。４月に抗がん剤の副作用による白血球減少のあと、胆管炎を併発した。
＊：単球数を免疫能の1指標とした

図で示すように、腫瘍マーカーの急激な上昇はなく、単球数の回復が見られたこと、がん性疼痛に対しオキシコンチンを投与されていましたが、上清液開始前、１日３回が、開始後１日１回まで減じることができました。上清液投与により免疫能の回復、疼痛コントロールに一定程度の効果があったと推測されます。

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腫瘍抗原の喪失
腫瘍抗原にはがん細胞だけに存在する「腫瘍特異抗原（ネオアンチゲン）」と、正常細胞にも存在するがん細胞で過剰に発現している「腫瘍関連抗原」の2種類があります。
がん細胞は成長する過程で、遺伝子変異が起こりやすく、腫瘍抗原が変化するため、T細胞（キラーT細胞やCAR-T細胞）はこれらの抗原を認識することができず攻撃できません。腫瘍関連抗原であるCD19、HER2やClaudin18.2を標的としたCAR-T細胞療法やキラーT細胞療法の効果がしばしば減弱するメカニズムです。一方、ネオアンチゲンはがん細胞の遺伝子変異によって生じる、正常細胞には存在しない異常なペプチドで、MHCクラスI分子を介して細胞表面に提示されます。キラーT細胞（CD8陽性T細胞）はこれを異物と認識し、攻撃します。がん細胞は成長する過程で、MHCクラスI分子発現を低下させ、ネオアンチゲンを表面に提示させないようにして、免疫逃避を図ります。しかし、MHCクラスI分子発現が低下した細胞はNK細胞に認識され餌食になります。

腫瘍微小環境における免疫抑制細胞の動員
がん細胞は単独で存在するのではなく、周囲の正常細胞を味方につけて、免疫細胞の活動を強力に抑え込む「免疫抑制的」な環境（腫瘍微小環境）を構築します。がん細胞は制御性T細胞（Treg）を積極的に呼び寄せ、キラーT細胞の活性を直接的に阻害したり、抑制性サイトカイン（TGF-βやIL-10）を放出させたりして、がん細胞に対する免疫反応が起こりにくくします。Treg同様、強力な免疫抑制能力を有している骨髄由来抑制細胞（MDSC）は、未熟な骨髄系細胞の集団で、通常は炎症時などに一時的に現れますが、がん細胞が出す因子によって骨髄から動員され、腫瘍組織やリンパ組織で増殖します。MDSCは、活性酸素種（ROS）、一酸化窒素（NO）などを産生し、T細胞の増殖や機能を麻痺させて、がんに対する免疫反応を抑制します。NK細胞に発現するFas ligandはTregやMDSCに発現するFAS抗原を認識し、アポトーシスを誘導し排除します。
一方、マクロファージは本来、異物を貪食し排除する細胞ですが、腫瘍環境下ではがん細胞の生存を助けるM2型と呼ばれるタイプ（腫瘍関連マクロファージ：TAM）に変化します。TAMは血管新生を促進してがん細胞への栄養供給を助けるだけでなく、免疫抑制因子を出してT細胞の攻撃をブロックします。NK細胞のエクソソーム中にはM2マクロファージ（免疫抑制型）をM1マクロファージ（免疫刺激型）へ分化促進するmiR146a,21,155が含まれております。

PD-L1発現によるT細胞の免疫ブレーキ
活性化したT細胞の表面には、PD-1という受容体が発現します。これは本来、過剰な免疫反応で正常組織を傷つけないためのブレーキスイッチです。がん細胞は、このスイッチを押すためのリガンドであるPD-L1という分子を自らの表面に大量に発現します。キラーT細胞ががん細胞を認識して近づいても、がん細胞側のPD-L1がT細胞側のPD-1と結合すると、T細胞内部に抑制シグナルが伝わり、攻撃能力を失ってしまいます。このような状態はNK細胞では解決できないため、免疫チェックポイント阻害剤により、がん細胞のPD-L1をブロックして、免疫ブレーキを解除する必要があります。

慢性的な抗原曝露によるT細胞疲弊遺伝子発現
がん組織内では、常に抗原が存在するため、T細胞は慢性的に刺激を受け続けます。このような環境下では、T細胞に内在する疲弊遺伝子（BATFやTOX）が発現し、「疲弊」と呼ばれる状態に陥ります。疲弊したT細胞は、PD-1だけでなく、TIM-3やLAG-3といった複数の免疫応答抑制性受容体を高く発現し、増殖能力やサイトカイン産生能力、細胞傷害活性を失います。NK細胞の分泌するエクソソーム中には疲弊遺伝子の発現を抑制するmiR155が存在し、T細胞の疲弊を回避して、免疫能を回復させます。

免疫抑制性サイトカインの放出
がん細胞は自ら、あるいは周囲の細胞（腫瘍微小環境）に働きかけて、免疫を抑えるサイトカイン（情報伝達物質）を撒き散らします。TGF-β（トランスフォーミング増殖因子ベータ）はその代表格で、キラーT細胞やNK細胞の働きを直接抑えるだけでなく、線維芽細胞を活性化して物理的なバリアを作らせ、免疫細胞ががん細胞に到達できないようにします。IL-10もまた、抗原提示細胞の機能を低下させ、免疫応答全体を沈静化させる方向に働きます。また、これらのサイトカインは樹状細胞を未熟化し、抗原提示能を低下させることが知られています。

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しかしながら、DNAのメチル化が異常を起こしますと、それぞれの細胞にとって必要な遺伝子の働きを阻害することや、抑制されなければならない遺伝子を促進してしまう場合が出てきます。

たとえば、がんの細胞を採取するとDNAのメチル化に異常があることが分かっています。がんは、がんを抑制する遺伝子の働きによって防がれているのですが、たとえば、メチル化の異常によってがん抑制遺伝子が働かなくなり、発がんするケースもあります。

このような場合は、エピジェネティクス状態を制御する薬剤によってDNAのメチル化を正常化することができれば、がんを治療することも可能になると考えられているのです。

がん細胞をリプログラミング（初期化）すると癌が治る？
遺伝子変異またはエピジェネティクス異常を修復すれば癌化を正常に戻す事ができると考えられます。
体細胞からiPS細胞へのリプログラミングと同様に癌細胞をリプログラミングすることで正常な細胞に戻すという概念が定着しています。

がん細胞であるマウスメラノーマ細胞をリプログラミングさせたという論文報告があり、他の研究チームからも、培養皿でヒト肝がん幹細胞に抗がん剤など2種類の化学物質を加えると、2日後、85～90％のがん細胞が正常の肝細胞になり、さらに2遺伝子と2種類の化学物質を加えてiPS細胞にリプログラミングさせ、正常な肝細胞に戻すことにも成功したと発表しています。

私どもは、すでにわかっている約2700種類のmiRNAの中で、がん細胞のiPS化を促進するmiR-520dを見出しました。メチル化関連酵素であるHAT1やKAT8の阻害作用を有する低分子化合物がこのmiR-520dの働きを高めることが判明しました。さらにこれらの化合物はがん抑制遺伝子であるp53遺伝子をアップレギュレートして、がんのアポトーシスを誘導することも認められています。当院ではこれらの化合物を投与して、がん細胞の脱メチル化とリプログラミングによるがん治療を提案しております。いくつかの臨床例ではがんに対する有効性が示唆されており、重篤な有害事象も報告されておりません。

このように遺伝子や化学物質を与えて細胞を正常に戻すリプログラミング療法は、がんや糖尿病の治療につながると期待されています。副作用がなく、難病も根治できる治療になるとして、大手製薬会社も開発に力を入れつつあると報道されています。

ただ問題点として、がん細胞が正常細胞にリプログラミングされたとしても、実際にがん治療を実現させるためには、培養皿中ではく、生体中のがん細胞を100％の効率で正常細胞へリプログラミングする必要があります。一般的に、画像検査で発見される早期がんでも1億個のがん細胞からなると考えられています。仮に99.9％の効率でがん細胞を正常細胞へリプログラミングできたとしても、10万個のがん細胞から再発することになるため、根治という観点からすると不十分であると言えます。

そこで、犀星の杜クリニック六本木ではこれらの低分子化合物を用いて、がん免疫療法が有効に作用するレベルである1000分の一までがんを縮小させ、残存したがん細胞をNK細胞療法やマクロファージ活性化療法などを併用してがんを治療する犀星の杜がん治療法を考案しました。特に進行した悪性度の高い未分化や低分化がんに威力を発揮することが期待されています。がん治療のセカンドオピニオンとしても活用していただけます。

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iPS細胞研究における最大の発見は，山中4因子と呼ばれる4つの遺伝子Oct4, Sox2, Klf4, cMycだけで，あらゆる体細胞が新たな多能性幹細胞（iPS細胞）になることを見出したことです。山中4因子により、メインスイッチが入って幹細胞の遺伝子発現制御機構が働き出すと，この外来性の山中4因子はもはや不要となり，体細胞だったときに眠っていた遺伝子群が活発に未分化性を維持するようになります．このように発生を巻き戻して未分化に戻す因子を，リプログラミング因子（再初期化因子）と呼びます。

ガードンの研究

ガードンの研究は、オタマジャクシの腸管の上皮細胞という、受精卵からかなり発生が進んで分化した体細胞の核を、核を取り除いた未受精卵に移植して、そこからもう一度オタマジャクシに発生させることに1962年に成功しました。腸の細胞をもう一度体中のすべての細胞をつくり個体を生み出せる状態に戻したので、これを体細胞のリプログラミング（再初期化）といいました。しかし、移植された核は、履歴を残したままですので、最初の受精卵の状態に戻せてはいません。完全に初めの状態に戻すリセット（初期化）とは異なります。

このガードンの方法で再初期化した細胞を用いると、元の細胞と同じ遺伝情報セットをもつクローンカエルが作れますが、「iPS細胞からはヒトのクローンは作れない」と言われています。厳密にいうとiPS細胞で卵子と精子を作り受精させて母体に入れれば、理論的に可能ることが必要ですが、その際減数分裂によって遺伝的な多様性が生まれるため、親と同一の遺伝子を持つクローンは生まれません。ただし、クローンに近い個体が誕生させることは可能で、しかもiPS細胞を経由することで、一度再初期化（リプログラミング）されるため、クローン特有の健康異常＊が軽減される可能性はあります。
＊：今まで報告されているものとして、胎盤早期剥離、肝臓がん、免疫系の異常があります。

iPS細胞からクローン

iPS細胞には、元の体細胞（例えば皮膚細胞）の履歴（DNAメチル化、遺伝子の突然変異）が消えずに残っているため、自然な受精卵と異なり、遺伝子の履歴は完全に白紙にはなっていません。履歴を別の言い方をすれば、発生や分化ののちに染色体や細胞に起こる変化（エピジェネティックな変化）のことで、履歴は受精卵の時点ではないものなのです。元の細胞ごとにエピジェネティックな変化が異なる履歴として残るため、作製された個体はクローンには近いけれども、完璧なクローンではないのです。従って、用いるiPS細胞ごとにその履歴が異なってしまうため、iPS細胞を使ってクローンを作製することは非常に難しいのです。また、iPS細胞由来の個体では、体細胞核移植によるクローン個体のような異常が出ない（出にくい）理由が、世代を経るときに、精子や卵子を形成する段階ではじめて、元の個体の細胞の発生や分化で染色体に刻印された履歴が、全部消されるためです。もちろん体細胞突然変異などは消えませんが、いわゆる発生の履歴は、次の世代に受け渡すときには、いったん全部消される。その上で、遺伝子に刷り込みという新しいエピジェネティックな変化が起こり、オスとメスに特有な初期条件を整えます。体細胞核移植によるクローンの場合は、受精というプロセスをとばしてしまうので履歴が残ります。iPS細胞は世代を越えればリセットされ、異常は出ないかもしれませんが、リプログラミングのまま、再生組織を体に入れるた場合、どうなるかははっきりとわかっていません。以上の理由から、iPS細胞の作製はエピジェネティックな変化が蓄積されていない若い時に行うのがベストだと考えています。

iPS細胞のがん化の問題

iPS細胞で最も懸念される事項は再生組織を人体に移植したあと、以下の理由によりがん化する恐れがあることです。一つは細胞に導入した山中４因子のうち特にc-Mycがん遺伝子の再活性化が懸念されています。そこでc-Mycを除いた3因子ではiPS細胞の樹立効率が極端に減少（0.2％）（4因子でも1％以下と言われている）してしまう問題があります。現在は他の遺伝子を導入してみる、あるいは化学物質を調合して投与して2因子だけでiPS細胞を効率に樹立する方法が開発されつつあります。また、導入用ウイルスベクターによるゲノムへの遺伝子挿入時の傷ががん化の原因となることがありますので、傷を回避する方法としてプラスミドなどの染色体に残らないベクターを使用する方法やセンダイウイルスを利用する方法があります。センダイウイルスはRNAウイルスであるため細胞の核内に侵入せず、ゲノム（DNA）に組み込まれない（安全性が高い）ため遺伝子に傷がつきにくく、効率的な遺伝子導入が可能、そしてヒトに対する病原性がない利点があります。つまり、導入した遺伝子が一度作ったタンパク質が引き金となり、iPS化が進んでしまえば、導入した遺伝子はいらないと言えます。当院契約の細胞加工施設はこの方法を採用していますので、がん化の恐れは少ないと言えます。その他、考えられる危険因子として分化しきれなかった未分化のiPS細胞が最終製品に残っている場合、移植後に増殖して腫瘍になる可能性と一度分化させた細胞が何らかの条件で先祖帰り（iPS細胞に戻ってしまう）して腫瘍になる可能性があります。どちらの場合でも、移植した後も定期的に移植部位に腫瘍が発生していないかチェックすることで早期発見すれば、問題ないと考えます。

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NK細胞療法

がん細胞はMHC抗原の発現を低下あるいは消失して免疫逃避する性質があるので、MHC抗原による感作を不要なNK細胞は、直接的にがん細胞を見つけ出すと、その場で殺傷することができます。がん細胞に対する殺傷能力は高く、NK細胞の活性度が高いと短時間で殺傷することができます。

NKT細胞療法

NKT細胞はNK細胞とT細胞の両方の性質を持ち、どのような抗原を持つがん細胞でも殺傷します。他のリンパ球細胞に比べ細胞数が少ないので（リンパ球全体の0.1～0.01％）、培養に時間がかかり、しかも寿命が短かいため、何度も繰り返し治療することが必要です。最近はiPS細胞をNKT細胞に分化させ、大量に培養する研究が進んでいます

NKT細胞標的治療

成分採血で採取した単球（樹状細胞の前駆細胞）を体外で培養して樹状細胞とした後、樹状細胞のCD1dという分子に糖脂質「α-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）」を結合させて『α-GalCerを提示した樹状細胞（α-GalCer-DC）複合体』を作製し、それを体内に点滴で戻します。NKT細胞はこの複合体をinvariant T cell receptor という受容体で認識すると、NKT細胞が一斉に活性化し、インターフェロンγというサイトカインを多量に放出して、主にNK細胞やキラーT細胞（CD8+ T細胞）を呼び出してがん細胞への攻撃を強力に促します。

キラーＴ（CTL）細胞療法

がん細胞の殺傷力は持っているのですが、ヘルパーＴ細胞から指令を受けて初めて活動をはじめるという特性があります。そのまま活性化してもがん細胞を殺傷することはできません。殺傷すべきがん細胞を教え込ませれば殺傷できます。がん細胞を教え込む方法として、患者さん自身の腹水や胸水中にあるがん細胞を分離し、採血して集めたTリンパ球と混合し、抗CD３抗体とIL-2を添加して培養することで、がん細胞に特異的なCTLを増やし、体内に戻します。

その他の免疫細胞治療

『樹状細胞』

樹状細胞（Dendritic Cell=DC）とは、体内でがん細胞を直接攻撃するTリンパ球に、がんの目印（がん抗原）を教え、攻撃の指示を与える免疫細胞です。患者さんの血液から単球を分離し、培養すると樹状細胞に分化します。患者さんのがん組織をすりつぶして作製したエキス（がん細胞のタンパク質）を樹状細胞が貪食します。
樹状細胞には、がん細胞のタンパク質が取り込まれると、それが樹状細胞内で分解され、患者さんのがんの情報（抗原）として樹状細胞に記憶されます。すると樹状細胞は記憶した抗原を表面に目印として出します（抗原提示）。それを患者さんの体内に戻すことで、「目印」を頼りにがん細胞だけを集中的に攻撃するTリンパ球（細胞傷害性Tリンパ球）を効率よく誘導することができるのです。
こうした、がん攻撃の「司令塔」ともいえる樹状細胞を用いて、がんをより効率的に攻撃することを目的とする治療法を、樹状細胞ワクチン療法（DCワクチン療法）といいます。

『αβＴ細胞』

がんに対する攻撃力がもっとも強い細胞のひとつであるTリンパ球を抗CD3抗体とIL-2とともに培養活性化、増殖後に、体内に戻す治療法です。Tリンパ球の多くはαβT細胞であるため、この名前がついています。αβT細胞はがん細胞全般に対してMHC分子を介して提示されたがん抗原を認識し、攻撃する免疫細胞です。よってこの治療法は免疫細胞の働きを総合的に高める効果があります。本療法は早期がんから進行したケースまで幅広く適用されますが、特に近年では、抗がん剤と併用することで、患者さんの体力や体調を良い状態で維持し、がんと闘う力を高める目的や、手術後の再発予防を目的とした使い方で、より効果を発揮しやすいと考えられています。

『γ/δＴ細胞』

Tリンパ球中に数%しか含まれていないγδT細胞を活性化、増殖させ、体内に戻す治療法です。γδT細胞は、がん細胞など異常な細胞全般を多様な方法で認識して攻撃する免疫細胞で、特に一部の抗体医薬や、骨腫瘍・骨転移治療薬のゾレドロン酸を使っている場合などに、併用することで相乗効果が期待できます。

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NKT細胞は、体内に非常に少数しか存在しない細胞です。通常、血液中のT細胞の約0.1%未満がNKT細胞であるため、十分な数の細胞を集めること自体が困難です。このため、体外で大量に増殖させる必要がありますが、最初に得られるNKT細胞の数が少ないことが大きな制約となります。また、一般的なT細胞に比べて、NKT細胞は培養中の増殖速度が遅いことがあります。増殖が遅いと、治療に必要な細胞数を確保するまでに時間がかかるため、効率的な培養が難しくなります。
NKT細胞を長期間培養すると、細胞の特性や機能が失われる可能性があります。特に、NKT細胞の特異的な抗原認識能力や免疫調節機能が弱まると、治療効果が低下するリスクがあります。この問題を解決するためにiPS細胞をNKT細胞に分化させ増やす試みがなされていますが、他家のiPS細胞を用いますので、現段階では法律的に制限があり、限られた施設での治験にとどまっています。そこで、見方を変えて、体内のNKT細胞を樹状細胞に抗原提示させて教育する方法が考案されました。

NKT細胞標的治療

患者さんの血液から成分採血で採取した単球（樹状細胞の前駆細胞）を体外で培養して樹状細胞とした後、樹状細胞のCD1dという分子に糖脂質「α-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）」を結合させて『α-GalCerを提示した樹状細胞（α-GalCer-DC）複合体』を作製し、それを体内に点滴で戻します。するとNKT細胞はこの複合体をinvariant T cell receptor という受容体で認識すると、NKT細胞が一斉に活性化し、インターフェロンγというサイトカインを多量に放出して、主にNK細胞（自然免疫）やキラーT細胞（CD8+ T細胞）（獲得免疫）を呼び出してがん細胞への攻撃を強力に促します。活性化した NKT細胞もがん細胞を攻撃しますが、体内に存在する量が少ないことから、直接的な細胞障害活性は限定的です。更に活性化された免疫細胞の一部は記憶細胞（メモリーT細胞など）となり体内に残り、長期的な免疫記憶を形成してがんの再発・転移を予防します。その他にがんによって機能が低下している樹状細胞を成熟させ、免疫抑制状態を改善します。

NK細胞とNKT細胞の主な違いは、NK細胞は自然免疫に属し、がん細胞などをMHC非依存的に直接攻撃するのに対し、NKT細胞はT細胞とNK細胞の両方の性質を持ち、MHC分子（CD1d）を介して脂質抗原を認識し、強力な免疫調整（サイトカイン産生）と直接攻撃の両方を行うところです。以下に相違点を表で示します。

NK細胞とNKT細胞療法の違い

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ただし、50歳以降でiPS細胞を作製することが意味が無いというわけではありません。iPS細胞の作製は細胞をリプログラミング（山中因子を遺伝子導入）して、細胞を若返らせることです。細胞分裂を繰り返し短くなったテロメアの長さをもとの長さに戻すことで、様々な分化する能力を持つ細胞に変化します。分化させた心筋細胞は自身の若い時の（病気になる前）心筋細胞ですので、心機能は回復します（若返ります）。元は自身の細胞なので、分化させた細胞や作製した組織（オルガノイド）を移植しても拒絶反応は起こらず、生着します。現在、他人の臓器を移植する方法しかないので、拒絶反応を抑制するために免疫抑制剤を使用せねばならず、患者さんはその副作用によって苦しんでいます。iPS細胞による臓器再生が安全にできるようになれば、夢の再生医療が到来します。心臓だけではなく、治療が困難な肝臓、腎臓、肺、脳などの疾患にも適用されます。今のところ、iPS細胞で再生された組織の移植は、網膜組織以外では認可されていませんが、あと20年もすれば（もっと早いかもしれません）可能になるでしょう。

では、それまでiPS細胞を作製しても無駄でしょうか。いいえ、iPS細胞の培養上清液（エクソソーム）は、他家のiPSエクソソームを使ったデータで、脱毛症やインスリン抵抗性糖尿病の患者さんに有効であるという報告が散見されるようになっていますので、当面はエクソソームを用いた治療を行って参ります。

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世界的に見ますと、一般開業医を受診する半月板損傷の発生率は、年間1,000人中2人と推定されています (Belo et al. 2010)。日本人では、元々半月板が損傷しやすい円板状の人が多く、発生頻度は20～30人に1人程度と推定されています。関節内の軟骨や半月板を損傷して発症するのが変形性関節症、日本では通院している患者数だけで約800万人いると推定されていますが、通院していない潜在的患者さんを含めると2000万人を超えるという調査結果もあるほどです。

膝関節軟骨損傷の疫学

変形性膝関節症における関節軟骨損傷の合併頻度について、具体的な数値を示すのは難しいですが、変形性膝関節症の進行に伴い、関節軟骨の損傷はほぼ必ずと言って良いほど合併します。特に、初期の段階から関節軟骨の摩耗や変性が認められ、進行するにつれて軟骨の欠損や骨棘の形成などがみられます。また、外傷性軟骨損傷の潜在患者数は、米国で年間約50万人、日本では年間約1.3～1.6万人と推定されています。

バイオセラピー

損傷の程度が軽度でも、痛みの症状がヒアルロン酸の関節腔内注射を繰り返しても改善しない方に良い適応と考えます。以下の治療は自己血のサイトカインを用いて行うもので、主に局所投与します。

（濃縮）乾燥凍結血小板由来因子（PFC-FD）を用いた治療法

含有される主な因子：
PDGF（血小板由来成長因子）細胞の増殖、分化、遊走、生存を制御する
TGFβ（形成転換成長因子）血管網の発達した軟骨組織の形成を誘導する
bFGF（線維芽細胞増殖因子）線維芽細胞や血管平滑筋細胞の増殖を促進する
EGF（上皮細胞増殖因子）毛母細胞の活性化や細胞分裂を促す

濃縮乾燥凍結血漿由来因子（PDF-FC）を用いた治療法

含有される主な因子：PFC-FDとの違いは血漿を用いるため上記のサイトカインに加え、以下の３種類のサイトカインを含むため、炎症を抑える作用が期待できます。
HGF（肝細胞増殖因子）組織の再生や修復
IGF-1（インスリン様成長因子１）成長ホルモン様作用
IL-1Ra（インターロイキン１受容体拮抗因子）抗炎症作用

対象疾患

両者ともに関節疾患のみならず以下の疾患に適応があります。
スポーツ：テニス肘、ゴルフ肘、アキレス腱炎、靭帯損傷、骨折などの治療
関節症：変形性膝関節症、半月板損傷、膝靱帯損傷、鵞足炎、ランナー膝、ジャンパー膝
変形性肩関節症、肩関節唇損傷、五十肩、凍結肩、腱板損傷
変形性股関節症
その他：腰痛症、仙腸関節炎、手根管症候群、CM関節症、腱鞘炎、足底筋膜炎、足関節捻挫、腱板損傷、不妊治療など
皮膚症状：難治性潰瘍、褥瘡、重度火傷、薄毛治療など

脂肪幹細胞治療

自己の脂肪組織より抽出した幹細胞を培養して3000万から1億個まで増やし、膝関節腔内に局所投与する治療法です。幹細胞が産生する増殖因子や抗炎症性サイトカインにより、関節の半月板や軟骨の再生を図ります。

膝半月板断裂に対する自己脂肪幹細胞治療

膝の半月板断裂は放置しておくとほぼ全例、変形性膝関節症に進展し、将来的に人工関節置換術の適応となります。断裂した半月板を早期に切除する鏡視下手術もありますが、将来予後は不良と言われています。ただし、半月板断裂のタイプによっては、自己脂肪幹細胞治療の適応のあることがありますので、膝関節MRI検査によって、診断ができれば、治療の可能性が出てくるものと思われます。

半月板損傷タイプ別の幹細胞治療適応基準（○：適応、△：検討の余地あり、✕：適応外）

膝関節軟骨損傷に対する自己脂肪幹細胞、濃縮乾燥凍結血漿由来因子併用療法
関節軟骨は下図、黄色で示した部分に存在します。半月板は線維軟骨、関節軟骨は硝子軟骨でできています。軟骨細胞が損傷を受けると粘液の産生が減り、上下の関節面の摩擦が大きくなり、関節損傷が更に進行します。

関節軟骨の損傷部位の再生には、軟骨細胞が必要となります。脂肪幹細胞はそれだけでは、軟骨細胞に分化しませんが、TGFβ（形質転換増殖因子）を加えるとII型コラーゲンを産生する軟骨細胞に分化することが知られています。この幹細胞の性質を利用し、難治とされる関節軟骨損傷を治療します。TGFβは幹細胞自身も産生しますが、より高濃度にTGFβを供給するために、私どもは濃縮乾燥凍結血漿由来因子を用います。従来の脂肪幹細胞のみの投与と比べ、軟骨再生を期待できると考えております。

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