非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）あるいは現在、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を素地とする肝がんにはウイルス性肝炎に伴う肝がんと同様、肝硬変を経過して発症する肝がん以外に、肝硬変をほとんど認めず肝がんを発症する例が多く報告されています。肝硬変を伴わないNASH（MASH）肝がんは、それ特有の肝がん発症機構が存在する可能性があると考えられています。

最近の研究で、NASH（MASH）においては肥満に伴って増加する腸内細菌の代謝物デオキシコール酸により肝がんが促進されるメカニズムが明らかにされてきました1）。

発がんしやすい肥満マウスを用いた実験を行ったところ、高脂肪食マウスは普通食マウスに比べて、有意に肝がんを多く発症することが確認され、肥満という病態が肝がんを促進する可能性があることが示されました。さらに肝がん組織を詳細に調べたところ、肝臓の間質に存在する肝星細胞において、細胞老化という現象が起きて、それに伴い、発がん促進作用のある多くの炎症性サイトカインやプロテアーゼなどが分泌されており、肝がんの腫瘍部では発がん促進的な微小環境（CAF（cancer-associated fibroblast））が形成されていることが明らかになりました。細胞老化を起こした細胞から炎症性サイトカインやプロテアーゼなどが分泌されるこの現象を細胞老化随伴分泌現象（senescenceassociated secretory phenotype：SASP）と呼びます。更に、肝星細胞の細胞老化が誘導される原因を調べたところ、肝がんを発症したマウスでは、肥満で増加したグラム陽性腸内細菌が産生する二次胆汁酸のデオキシコール酸が、野生型マウスに比べて血中で数倍増加していることが判明しました。このデオキシコール酸のほとんどは腸管から吸収され、腸肝循環を介して肝臓に移行し、活性酸素の産生を促進し、肝臓の間質に存在する肝星細胞の細胞老化を誘導することが培養細胞で確認されています。また、同時にグラム陽性腸内細菌の細胞壁成分、リポタイコ酸も、肝臓に運ばれており、それによって肝星細胞から産生されたサイトカインやプロスタグランジンE2が、最終的に抗腫瘍免疫を抑制し、肝がんの形成・進展に寄与すると考えられています。本マウスの実験で観察された肝がんは肝線維化が少なく、肝硬変を伴わない脂肪肝から発症する肝がん発症モデルに相当すると考えられました。実際にヒトのNASH（MASH）肝がんの臨床検体を調べたところ、そのうち線維化の少ない3分の1程度の症例で、肝星細胞における細胞老化やSASPが検出されました。この報告から明らかにされた発がん促進機構はマウスだけでなくヒトにおいても起こりうる可能性があると考えられています。以上をまとめますと、肥満により増加した腸内細菌が産生する2次胆汁酸DCAが、腸管循環を介して肝臓に運ばれ肝星細胞に細胞老化及びSASPを誘導することで肝がんの形成を促進しているということです。当クリニックでは、老化細胞がMASH肝がん発症の担い手であるという認識から、老化細胞を除去する自家NK細胞を用いたMASH肝がん予防に力を入れています。

1） Yoshimoto, S., et al.: Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature. 499: 97⊖101, 2013. 26）