HDAC 抑制剂（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）
细胞内的基因被称为组蛋白的物质包裹。它的存在是为了保护乙酰基，乙酰基是重要的基因
开关，但随着衰老的进展，HDAC 会失去乙酰基，从而关闭开关并使其无法维持年轻的基因
表达模式。 HDAC 抑制剂可防止该乙酰基被去除并维持以下功能。
1. 激活自噬：清除导致衰老的废物
2. 抑制氧化应激：通过抗氧化作用减少细胞损伤
3. 线粒体保护：维持能量产生，保持细胞活跃
HDAC 抑制剂的范围从 I 类到 IV 类。其中，I/II类HDAC抑制剂（组蛋白脱乙酰酶抑制
剂）通过表观遗传调节（衰老效应）抑制SASP（衰老相关分泌现象）基因的激活，该基因导
致衰老细胞释放引起慢性炎症的因子。主要作用是抑制SASP因子（IL-6、IL-8等）的表达。
许多用于治疗血癌的“HDAC抑制剂”（伏立诺他等）以I/II类HDAC为目标，通常不作用于
III类HDAC（SIRT1）。
HDAC 抑制剂包括
丙戊酸钠（抗癫痫药）、苯基丁酸（尿素循环障碍治疗药）
其中包括天然多酚，如β-羟基丁酸（在禁食和生酮饮食期间由身体产生）、丁酸、白藜芦醇、
槲皮素、姜黄素、小檗碱和萝卜硫素。
另一方面，III类HDAC（SIRT1）通常指称为sirtuin的蛋白质家族，是一种脱乙酰酶，是
抑制衰老细胞分泌炎症因子的“SASP（衰老相关分泌现象）”的关键。 SIRT1与SASP基因
的启动子区域结合并使组蛋白去乙酰化，从而直接抑制这些衰老因子的表达。当 SIRT1 活性
随着细胞衰老而降低时，SASP 因子（IL-6、IL-8、MMP 等）的表达增加，从而将炎症扩
散到周围组织。
I/II 类 HDAC 需要锌离子 (Zn2+)，而 III 类使用 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）作为
辅助因子。
*III 类 HDAC（sirtuin）概述
• 成分：人类有七种类型，SIRT1 至SIRT7。
• 定位：单元内的位置根据类型而变化。
o 核：SIRT1、SIRT2、SIRT6、SIRT7
o 线粒体：SIRT3、SIRT4、SIRT5
o 细胞质：SIRT1、SIRT2
• 主要功能：不仅使组蛋白脱乙酰，还使非组蛋白脱乙酰，并参与多种生物现象，例如：
o 长寿/衰老控制：从酵母 Sir2 的研究开始，它在预防衰老和延长寿命方面的作用引起了人们的关注。
o 代谢调节：能量短缺期间代谢控制和维持线粒体功能。
o DNA 修复/基因组稳定性：通过维持异染色质结构进行 DNA 损伤修复和基因沉默。
o 应激反应：控制细胞存活和凋亡（细胞死亡）。
HDAC抑制剂的抗肿瘤作用及使用注意事项
据报道，HDAC（组蛋白脱乙酰酶）抑制剂具有增加癌细胞表面NKG2D配体（MICA/B、
ULBP等）表达、激活NK细胞肿瘤免疫的作用。已知用作治疗白血病和骨髓瘤的抗癌药的
Tusidinostat和vorinostat以及用作抗癫痫药的丙戊酸钠。这些I/II类HDAC抑制剂有望减
少肿瘤内调节性T细胞（以下简称Treg）的比例，从而降低免疫抑制功能（激活细胞介导的
免疫）并使NK细胞攻击更加有效。另一方面，在癌症治疗中，抑制Tregs可能会导致免疫
反应增强（例如，加剧自身免疫性疾病和炎症性疾病），必须注意的是，效果会根据所使用的
抑制剂类型和给药条件而有所不同。
另一方面，I/II 类 HDAC 抑制剂已知可增强 Tregs 的数量和功能。它还用于治疗炎症性肠
病（如溃疡性结肠炎）、自身免疫性疾病和过敏性疾病。特别是丁酸具有很强的HDAC抑制
作用，也用于抗衰老治疗，但它会激活Tregs，这可能会降低其抗肿瘤作用。丙戊酸钠和伏立
诺他也具有激活Tregs的作用。因此，必须记住，HDAC 抑制剂同时具有抗炎作用（Treg 激
活）和抗肿瘤作用（Treg 抑制），具体取决于目标 HDAC 类别、同工酶、剂量和目标疾病
状况。尤其是在将 HDAC 抑制剂与癌症治疗联合使用时需要谨慎。
