腫瘍内異質性 がんには腫瘍内異質性と称する、同一腫瘍内に複数の異なる細胞亜集団（遺伝子型、表現型）が存在するため、単一標的療法では制御が困難です。がん細胞では自己を示すMHCクラスI抗原が低下するため、NK細胞ががん細胞を非自己と認識して攻撃します。更に、細胞ががん化やウイルス感染などのストレスを受けると、MICA、MICB、ULBPといったNKG2Dリガンド（NKG2DL）を細胞表面に発現します。NK細胞はこのようにMHCクラスIが低い」かつ「NKG2DLが高い」という細胞を、異常な細胞（標的）として確実に認識し、排除します。しかし、がん細胞の中にはNKG2DLをシェディングにより、可溶型に変換し放出させることにより、NK細胞からの免疫回避をします。現在は減弱したNKG2DLを活性化するために、5-FUやバルプロ酸ナトリウム（HDAC阻害作用）を併用する方法も考慮されています。 腫瘍抗原の喪失 腫瘍抗原にはがん細胞だけに存在する「腫瘍特異抗原（ネオアンチゲン）」と、正常細胞にも存在するがん細胞で過剰に発現している「腫瘍関連抗原」の2種類があります。 がん細胞は成長する過程で、遺伝子変異が起こりやすく、腫瘍抗原が変化するため、T細胞（キラーT細胞やCAR-T細胞）はこれらの抗原を認識することができず攻撃できません。腫瘍関連抗原であるCD19、HER2やClaudin18.2を標的としたCAR-T細胞療法やキラーT細胞療法の効果がしばしば減弱するメカニズムです。一方、ネオアンチゲンはがん細胞の遺伝子変異によって生じる、正常細胞には存在しない異常なペプチドで、MHCクラスI分子を介して細胞表面に提示されます。キラーT細胞（CD8陽性T細胞）はこれを異物と認識し、攻撃します。がん細胞は成長する過程で、MHCクラスI分子発現を低下させ、ネオアンチゲンを表面に提示させないようにして、免疫逃避を図ります。しかし、MHCクラスI分子発現が低下した細胞はNK細胞に認識され餌食になります。 腫瘍微小環境における免疫抑制細胞の動員 がん細胞は単独で存在するのではなく、周囲の正常細胞を味方につけて、免疫細胞の活動を強力に抑え込む「免疫抑制的」な環境（腫瘍微小環境）を構築します。がん細胞は制御性T細胞（Treg）を積極的に呼び寄せ、キラーT細胞の活性を直接的に阻害したり、抑制性サイトカイン（TGF-βやIL-10）を放出させたりして、がん細胞に対する免疫反応が起こりにくくします。Treg同様、強力な免疫抑制能力を有している骨髄由来抑制細胞（MDSC）は、未熟な骨髄系細胞の集団で、通常は炎症時などに一時的に現れますが、がん細胞が出す因子によって骨髄から動員され、腫瘍組織やリンパ組織で増殖します。MDSCは、活性酸素種（ROS）、一酸化窒素（NO）などを産生し、T細胞の増殖や機能を麻痺させて、がんに対する免疫反応を抑制します。NK細胞に発現するFas ligandはTregやMDSCに発現するFAS抗原を認識し、アポトーシスを誘導し排除します。 一方、マクロファージは本来、異物を貪食し排除する細胞ですが、腫瘍環境下ではがん細胞の生存を助けるM2型と呼ばれるタイプ（腫瘍関連マクロファージ：TAM）に変化します。TAMは血管新生を促進してがん細胞への栄養供給を助けるだけでなく、免疫抑制因子を出してT細胞の攻撃をブロックします。NK細胞のエクソソーム中にはM2マクロファージ（免疫抑制型）をM1マクロファージ（免疫刺激型）へ分化促進するmiR146a,21,155が含まれております。 PD-L1発現によるT細胞の免疫ブレーキ 活性化したT細胞の表面には、PD-1という受容体が発現します。これは本来、過剰な免疫反応で正常組織を傷つけないためのブレーキスイッチです。がん細胞は、このスイッチを押すためのリガンドであるPD-L1という分子を自らの表面に大量に発現します。キラーT細胞ががん細胞を認識して近づいても、がん細胞側のPD-L1がT細胞側のPD-1と結合すると、T細胞内部に抑制シグナルが伝わり、攻撃能力を失ってしまいます。このような状態はNK細胞では解決できないため、免疫チェックポイント阻害剤により、がん細胞のPD-L1をブロックして、免疫ブレーキを解除する必要があります。 慢性的な抗原曝露によるT細胞疲弊遺伝子発現 がん組織内では、常に抗原が存在するため、T細胞は慢性的に刺激を受け続けます。このような環境下では、T細胞に内在する疲弊遺伝子（BATFやTOX）が発現し、「疲弊」と呼ばれる状態に陥ります。疲弊したT細胞は、PD-1だけでなく、TIM-3やLAG-3といった複数の免疫応答抑制性受容体を高く発現し、増殖能力やサイトカイン産生能力、細胞傷害活性を失います。NK細胞の分泌するエクソソーム中には疲弊遺伝子の発現を抑制するmiR155が存在し、T細胞の疲弊を回避して、免疫能を回復させます。 免疫抑制性サイトカインの放出 がん細胞は自ら、あるいは周囲の細胞（腫瘍微小環境）に働きかけて、免疫を抑えるサイトカイン（情報伝達物質）を撒き散らします。TGF-β（トランスフォーミング増殖因子ベータ）はその代表格で、キラーT細胞やNK細胞の働きを直接抑えるだけでなく、線維芽細胞を活性化して物理的なバリアを作らせ、免疫細胞ががん細胞に到達できないようにします。IL-10もまた、抗原提示細胞の機能を低下させ、免疫応答全体を沈静化させる方向に働きます。また、これらのサイトカインは樹状細胞を未熟化し、抗原提示能を低下させることが知られています。  

Intratumor Heterogeneity Cancer exhibits intratumoral heterogeneity, where multiple different cell subpopulations (genotypes, phenotypes) exist within the same tumor, making control difficult with single-target therapies. Cancer cells have reduced levels of MHC class I antigens, which indicate self, so NK cells recognize cancer cells as non-self and attack them. Furthermore, when cells are subjected to stress such as cancer transformation or viral infection, they express NKG2D ligands (NKG2DL) such as MICA, MICB, and ULBP on their cell surface. NK cells reliably recognize and eliminate cells that have both low MHC class I levels and high NKG2DL levels as abnormal cells (targets). However, some cancer cells evade immune responses from NK cells […]

Autologous NK cell + allogeneic NK cell exosome combination therapy Cancer treatment using NK cells is an immunotherapy that increases the attack power against cancer cells by collecting lymphocytes from the patient’s own blood, culturing them using interleukin (IL)-2, etc., expanding NK cells and NKT cells, adding a strong NK activation function, and injecting them into the body. This treatment aims to help eliminate cancer cells and can be used in conjunction with conventional chemotherapy and radiation therapy. Treatment mechanism • Role of NK cells NK (natural killer) cells are innate immune cells that find, attack, and destroy cancer and virus-infected cells. • Treatment flow: 1. Collect patient’s blood and […]

DNA methylation regulates gene function through epigenetics. It prevents unnecessary genes from functioning, creating individual cells and maintaining the normal functioning of our bodies. However, when DNA methylation becomes abnormal, it can inhibit the function of genes necessary for each cell, or promote genes that should be suppressed. For example, it has been found that when cancer cells are collected, abnormalities in DNA methylation are present. While cancer is normally prevented by the action of tumor-suppressing genes, in some cases, abnormalities in methylation can prevent these tumor-suppressing genes from functioning, leading to cancer development. In such cases, it is believed that if DNA methylation can be normalized using drugs that […]

Problems with NKT Cell Therapy NKT cells are cells that exist in very small numbers in the body. Normally, less than 0.1% of T cells in the blood are NKT cells, making it difficult to collect a sufficient number of them. Therefore, it is necessary to proliferate them in large quantities outside the body, but the small number of NKT cells obtained initially is a major constraint. In addition, NKT cells may proliferate more slowly in culture than general T cells. Slow proliferation means that it takes time to secure the number of cells necessary for treatment, making efficient culture difficult. Long-term culture of NKT cells can lead to the […]